История тромболитической терапии

Маленькая, чёрно-белая фотография мужчины

Овальная, чёрно-белая фотография мужчины

В 1899 году профессор В. П. Образцов впервые диагностировал инфаркт миокарда вследствие тромбоза коронарных артерий
при жизни пациента

Это исследование имело революционное значение, которое предопределило возможность растворения тромба для восстановления коронарного кровотока

Чёрно-белая фотография профессора В. П. Образцова

Точкой отсчета тромболитической терапии, по мнению академика Е. И. Чазова, следует считать получение очищенного фибринолизина

Это стало возможным благодаря многолетним работам советского физиолога, профессора Б. А. Кудряшова, который в 30-40 годы ХХ века исследовал и описал «каскадный неферментативный фибринолиз», приводящий к растворению фибриновых пленок в сосудах (в настоящее время под этим термином понимают плазмин) из профибринолизина (плазминогена) в 1966 году ^[1]

Чёрно-белая фотография Е. И. Чазова — Е. И. Чазов

Чёрно-белая фотография Б. А. Кудряшова — Б. А. Кудряшов

Основываясь на этих работах, в США было налажено производство фибринолизина (плазмин), выделенного из крови крупного рогатого скота. Этот препарат получил название тромболизин. Считается общепризнанным, что A. P. Fletcher первым опубликовал результаты успешного применения тромболизина у больных коронарныматеросклерозом ^[2]

Чёрно-белая иллюстрация очищенного фибринолизина

Чёрно-белая фотография A. P. Fletcher — A. P. Fletcher

¹Чазов Е.И., Николаева Л.Ф., Руда М.Я. Некоторые новые аспекты лечения больных острым инфарктом миокарда. Кардиология. 1977;(2):5-11.
²Sherry S., Fletcher A.P., Alkjaersig N. Fibrinolysis. Physiol Physicians. 1964;99:1-6.

Метод получения отечественного фибринолизина был разработан в МГУ им. М. В. Ломоносова профессором Г. В. Андреенко в 50‑е годы ХХ века ^[3]

В отличие от американского, отечественный фибринолизин (плазмин) получали путем активации профибринолизина (плазминогена) трипсином с последующей хроматографической очисткой. Такой способ получения фибринолизина позволял получать очень чистый препарат, снижающий до минимума, по сравнению с американским тромболизином, пирогенные и анафилактоидные реакции

Чёрно-белая фотография профессора Г. В. Андреенко

³Андреенко Г.В., Кудряшов Б.А. Способ получения очищенного сухого стерильного фибринолизина. Патент SU 161875 A1, 1961.

В Институте терапии АМН СССР (сейчас ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е. И. Чазова») под руководством академика А. Л. Мясникова после большого количества экспериментальных исследований фибринолизина при тромбозах различных локализаций Е. И. Чазов первым в мире применил фибринолизин у пациента с острым инфарктом миокарда с последующей гепаринотерапией ^[4]

Этот подход комплексного лечения острого инфаркта миокарда был признан каноническим и вошел во все международные рекомендации по его лечению

Фото старого документа Терапевтический архив

⁴Чазов Е.И., Андреенко Г.В. Первый опыт терапии тромбоза отечественным фибринолизином. Кардиология. 1962;(4):59-63

Особое значение имело выполненное впервые в мире внутрикоронарное введение фибринолизина у больного инфарктом миокарда

Коронароангиография доказала растворение тромба, восстановление коронарного кровотока и улучшение функции миокарда. По мнению E. Braunwald, патриарха мировой кардиологии, «именно эта работа доказала роль тромболизиса в лечении инфаркта миокарда и открыла эру его реперфузионной терапии, так называемая «open-artery theory» ^[5]

open-artery theory

E. Braunwald

⁵Braunwald E. Evolution of the management of acute myocardial infarction: a 20th century saga. Lancet. 1998;352:1771-1774.

Наряду с применением фибринолизина и тромболизина, т. е. плазмина, обоснованным являлась разработка активаторов профибринолизина (плазминогена). Наиболее изученным активатором плазминогена является стрептокиназа

1958 год
Считается общепризнанным, что A. P. Fletcher и соавторы первыми применили стрептокиназу у больных инфарктом миокарда ^[6]
1966 год
В СССР отечественную стрептокиназу применили академик Е. И. Чазов и профессор Н. А. Мазур
1984 год
Многоцентровое рандомизированное исследование GISSI впервые показало, что тромболитическая терапия стрептокиназой статистически значимо уменьшала летальность от инфаркта миокарда ^[7]

⁶Alkjaersig N., Fletcher A.P., Sherry S. The activation of human plasminogen. II. A kinetic study of activation with trypsin, urokinase, and streptokinase. J Biol Chem. 1958;233(1):86-90.
⁷Anderson J.L., Marshall H.W., Askins J.C., et al. A randomized trial of intravenous and intracoronary streptokinase in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 1984;70(4):606-618.

В 80-х годах ХХ века в Кардиоцентре Минздрава СССР совместно с МГУ им. М. В. Ломоносова Е. И. Чазов и И. В. Березин с помощью иммобилизации стрептокиназы на «носителе» создали пролонгированную стрептокиназу — стрептодеказу, которая показала высокую эффективность и безопасность

Цветная фотография Е. И. Чазова — Е. И. Чазов

Чёрно-белая фотография И. В. Березина — И. В. Березин

Эта работа
была удостоена Ленинской премии

Золотая нагрудная медаль с изображением В. И. Ленина

Стрептодеказу планировали производить в промышленных масштабах в Латвии, но в связи с распадом СССР эта работа не была начата

Наряду со стрептокиназой, изучались и другие активаторы плазминогена: тканевой, содержащийся в эндотелиоцитах — т. н. тканевой активатор плазминогена — и активатор плазминогена урокиназного типа, содержащийся в моче — т. н. урокиназа

В СССР отечественная урокиназа была получена Г. В. Андреенко в 60-х годах ХХ века ^[8]. В последствии была получена генно-инженерная урокиназа

Наибольшее распространение в настоящее время получили тромболитические препараты, являющиеся тканевыми активаторами плазминогена (ТАП), получаемые генно-инженерным путем: алтеплаза — полный аналог ТАП, и тенектеплаза — модифицированный ТАП

Алтеплаза

tPA

Тенектеплаза

TNK-tPA

⁸Андреенко Г.В., Струкова С.М. Изучение влияния урокиназы на фибринолитическую активность крови. Биохимия. 1962;27(2):32-329.

В 1948 г. Lack C. H. описал свойства стафилокиназы как активатора плазминовой протеазы ^[9]

Было установлено, что стафилокиназа является уникальным фибринолитическим препаратом:
она проявляет высокую аффинность только к плазминогену, сорбированному на фибриновом сгустке ^[10]. По своей селективности к фибрину стафилокиназа превосходит проурокиназу, алтеплазу и тенектеплазу ^[11]. Клинические исследования стафилокиназы у пациентов с инфарктом миокарда показали восстановление коронарного кровотока у 80% пациентов, однако, было отмечено появление нейтрализующих антистафилокиназных антител в высоких титрах, что сделало невозможным ее дальнейшее клиническое изучение ^[12]

В России первое описание стафилокиназы как самого эффективного тромболитика было проведено профессором С. С. Маркиным ^[13]

Тогда же в нашей стране была начата работа по созданию неиммуногенной стафилокиназы

⁹Lack C.H. Staphylokinase: an activator of plasmin protease. Nature. 1948;161:559.
¹⁰Collen D. Staphylokinase: a potent, uniquely fibrin-selective thrombolytic agent. Nature medicine. 1998;4(3):279-284.
¹¹Verstraete M. Third-Generation Thrombolytic Drugs. Reviews. The American Journal of Medicine. 2000;9:52-58.
¹²Vanderschueren S., Barrios L., Kerdsinchai P., et al. A randomized trial of recombinant staphylokinase versus alteplase for coronary artery patency in acute myocardial infarction. The STAR Trial Group. Circulation. 1995;92(8):2044-2049.
¹³Маркин С.С. Введение в молекулярную терапию (на примере стафилокиназы). Сборник научных трудов клиники госпитальной терапии им. А.А. Остроумова. М.: Русский врач. 1998

В 2002 году был запатентован оригинальный штамм-продуцент неиммуногенной стафилокиназы Sak7-457 (E. coli MZ09) и технология его получения ^[14]

Разработаны инновационные способы хроматографической очистки и оригинальный состав вспомогательных веществ

Проект создания инновационного отечественного лекарственного препарата Фортелизин^® осуществлялся с участием ведущих научных центров – МГУ им. М. В. Ломоносова, Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, РУДН, НИИ кардиологии СО РАМН и др. и занял более 10 лет

В 2012 году по результатам полного комплекса проведенных доклинических и клинических исследований лекарственный препарат Фортелизин^® был зарегистрирован в Российской Федерации для лечения пациентов
с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (РУ ЛП-001941 от 18.12.2012 г.)

Дальнейшие клинические исследования препарата позволили расширить перечень показаний к его применению — сегодня Фортелизин^® также применяется для лечения ишемического инсульта и массивной ТЭЛА

Упаковка и флакон Фортелизин и ампула натрия хлорида для инъекций

О препарате

¹⁴Маркин С.С., Вилькин Я.Ф., Семенов А.М. Рекомбинантная плазмидная ДНК, содержащая последовательность зрелой стафилокиназы Staphylococcus aureus с заменами кодонов k74, e75 и r77 на триплеты, кодирующие Ala, штамм Escherichia coli mz09 и способ получения рекомбинантного белка, содержащего последовательность гена зрелой стафилокиназы с заменами кодонов k74, e75 и r77 на триплеты, кодирующие Ala. Патент РФ 2 422 522 C2 от 21.04.2009.